多發性硬化症

一項長達 10 年的復發緩解型 MS (RRMS) 觀察性研究，分析 277 位發病 2 年內以及 267 位發病 4-6 年內開始接受強效藥物治療的患者發現：

• 及早開始接受強效藥物的患者，可持續維持較低的 EDSS（6-10 年間低於延遲組 1 分）
• 及早開始接受強效藥物的患者，可顯著降低長期疾病進展的風險 (HR=0.34)

全文連結：https://tinyurl.com/y3bklvom

一項針對 MS 患者的系統性回顧， 分析口服改善病程藥物 (DMD) 的遵醫囑性，結果發現：

• 5 位患者中有 1 位不會遵照醫囑服藥 (MPR = 83.3%)
• 4 位患者中有 1 位在 1 年內就會停用藥物 (PDC = 76.5%)

全文連結：https://tinyurl.com/y3frvcby

一項觀察性世代研究，分析 203 位做過 CSF NfL 濃度測量的 MS 患者，發現：

• CSF NfL 濃度與臨床疾病活性 (p = 0.02) 及 MRI 疾病活性 (p < 0.001) 獨立相關
• CSF NfL 濃度升高較常導致患者需要開始治療或升階治療 (p < 0.001)

全文連結：https://tinyurl.com/y4u2vjfv

• 免疫重建療法 (IRT) 可短暫抑制部份免疫系統，再逐步重建 T 與 B 細胞
• 轉換治療時，若先前療法所致白血球減少症尚未完全恢復、而無法開始 IRT，可以 corticosteroid、interferon 或 glatiramer acetate 作為過渡性治療

全文連結：https://tinyurl.com/ybhkl7go

觀察 75 位計畫懷孕的 MS 患者，共 65 次懷孕結果發現：

• 確認懷孕前持續使用改善病程藥物 (DMT) 的患者沒有復發；但懷孕前停用 DMT 的患者，有 29% 復發
• 與使用 IFN-β 或 glatiramer acetate 的患者相較，使用 natalizumab 或 fingolimod 的患者有顯著較高的復發率

全文連結：https://tinyurl.com/yagkb5tp

一項針對復發緩解型 MS (RRMS) 的研究，評估 322 位患者的社會人口統計學特性、教育程度、疲累、憂鬱以及認知障礙，對於健康相關生活品質的影響，發現：

• 疲累與憂鬱對於整體生活品質及各個評估的次面向，會帶來強烈的負面影響

全文連結：https://tinyurl.com/ydgbnwlx

<2019 年 MENACTRIMS guidelines 更新>

MS 的診斷需仰賴完整的病史詢問及神經系統檢查，以確認某些特定的臨床症狀與體癥的進展，並排除其他相似的症狀或可能的病因。

同時亦可進行 MRI 與腦脊髓液的檢查以輔助診斷。

全文連結：https://tinyurl.com/a78fxh5b

<2019 年 MENACTRIMS guidelines 更新>

為提高患者分類定義的一致性，最新的 MS 亞型分類如下：

• 臨床單一症候群 (CIS)：先前無相關病史，疾病初發的臨床表現
• 復發緩解型 MS (RRMS)
• 漸進型：首發漸進型 MS 及次發漸進型 MS 有相似的病理、臨床與影像特性，因此被歸類於漸進型

全文連結：https://tinyurl.com/a78fxh5b

<2019 年 MENACTRIMS guidelines 更新>

• 目前可治療復發緩解型 MS (RRMS) 的改善病程藥物 (DMTs) 逐漸增加，但仍缺乏藥物直接比較 (head-to head) 的第一級臨床證據
• 必須衡量臨床研究結果、真實世界數據以及專家意見，再選擇適當的 DMT
• 未來希望能利用不同的生物標記，為患者量身打造治療方式

全文連結：https://tinyurl.com/a78fxh5b

1.大部份治療多發性硬化症的改變病程藥物，因需要持續給藥而被歸類定義為維持療法。

2.免疫重建療法是一種新的機轉。與維持療法不同，能以短暫的治療期間達到長期療效。

1.B 細胞、CD4+ T 細胞及 CD8+ T 細胞與後天免疫反應相關

2.其中，對髓磷脂抗原具有特異性的自體反應性淋巴球，會造成髓鞘的損害

3.髓鞘的損害進而破壞軸突

1.2016 年回溯性試驗發現，從未治療的復發型 MS 患者與健康控制組相較，淋巴球平均數目無顯著差異

2.B 細胞與 CD4+ T 細胞影響了 MS 的發炎過程和神經退化

3.因此，去除 (depletion) 淋巴球可能是治療策略之一

1.CD4+ T 細胞數目<200 cells/µL 時，發生伺機性感染的風險最高

2.CD8+T 細胞數目過低時，會增加嚴重感染的風險

1.當淋巴球減少症導致真實或潛在不良反應風險增加 (如伺機性感染或反覆感染)，換藥是需要考慮的

2.AAN 治療指引對於 MS 患者發生淋巴球減少症，並未給出明確的指引，而是尊重臨床醫師根據患者狀況給予判斷

全文連結：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30859008

使用瑞典和芬蘭於 2005-2014 年間實際 MS 登錄庫調查懷孕婦女的結果

1.比較「曾接受 interferon-𝛽 治療｣ 與「未接受任何改善病程藥物｣ 的懷孕次數，結果如下

• 瑞典：411 vs. 835
• 芬蘭：232 vs. 311

2.懷孕時接受 interferon-𝛽 並不影響胎兒出生之體重、身高或頭圍

全文連結：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6936848/

2009-2017 年歐洲 IFN-beta 懷孕登錄庫收集 26 個國家、948 個懷孕報告發現：

1.在懷孕前或於期間接受 interferon-𝛽 治療者，82% 為無畸胎之活產

2.自然流產、死產、先天性異常與自願性流產的發生率和一般大眾相似

全文連結：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32100126

這些指標有機會用來鑑別診斷 ADEM 與 MS

1.ADEM 與 MS 都是中樞神經去髓鞘之疾病，臨床表現有相似之處；及時鑑別診斷才能降低延後治療的機會

2.一項臨床試驗 (N=6) 利用 DTI，發現 MS 患者與 ADEM 患者相比，有較低的非等向性指標及較高的徑向擴散值；這兩項指標也許可作為鑑別診斷的生物標記

全文連結：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29167056/

急性視神經炎患者之腦脊髓液 (CSF) 用來預測多發性硬化症 (MS) 的發展

1.視神經炎被認為是 MS 的早期病徵表現

2.一項納入 40 位急性視神經炎患者的前瞻性試驗顯示，與單純罹患視神經炎相較，有合併 MS 的患者：

a.CSF 中 TNF-𝛂、IL-10 與 CXCL13 的濃度顯著上升 (q=0.021, 0.004, 0.0006)

b.CSF 中白血球細胞、IgG 指數較高；也較多患者呈現 OCB (q=0.0007, 0.0058, 0.0021)

c.在視神經炎發病 7-14 天後，CSF 中 NF-L 的濃度顯著上升 (r=0.73, p<0.0065)

全文連結：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30857557/

Glutamate 與 nitric oxide 血清濃度用來預測多發性硬化症 (MS) 的復發

在一項研究中發現，相較於無復發患者，有復發的 MS 患者其血清中 glutamate 和 nitric oxide 濃度顯著較高；此兩者的濃度於 MS 患者中亦呈正相關。因此，glutamate 與 nitric oxide 可為預測 MS 復發的生物標記。

全文連結：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31816505/

IgG 指數用來預測 MS 早期患者復發後，以類固醇治療的治療反應

一項 MS 早期患者於復發後接受類固醇治療的前瞻性試驗 (N=46) 發現：

1. 治療後完全恢復之患者，IgG 指數顯著高於部份恢復患者（1.44 vs. 0.95, p < 0.001）
2. IgG 指數每增加 1 點，對類固醇反應不佳的風險降低 50%（OR=0.05, p = 0.003）

全文連結：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31715505/

1.現今有多項藥物可治療 MS，應於療效與免疫抑制風險兩者間取得平衡點

2.以改變病程藥物治療時須考慮藥物的安全性及患者與疾病特性的不同

3.因應 COVID-19 疫情，應用了更多的遠距醫療，同時凸顯真實世界數據的重要性

一項納入 26 位 MOGAD 與 26 位 MS 患者的病例對照研究，發現 MOGAD 相較於 MS：

1. 第 2 次發作時間較早，多為局部或單一病灶
2. 症狀以視神經炎為主
3. 在MOGAD 患者中未觀察到 oligoclonal bands 陽性結果

全文連結： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32702642/

當患者出現以下狀況：

1. 雙邊視力喪失
2. 縱向廣泛性視神經炎 (LEON) 伴有些許視神經交叉
3. 神經束膜增生
4. 視盤水腫

應考慮檢測血清中是否有 MOG 抗體以幫助鑑別診斷

全文連結：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32646958/

在一項以小鼠為疾病模型的研究中，給予小鼠低劑量、標準與高劑量維他命 D3 長達 15 週，並誘發類 MS 疾病，發現：

1. 適當的劑量可減輕疾病嚴重度
2. 長期高劑量補充維他命 D 導致中樞神經系統 (CNS) 發炎與活化 T 細胞滲入，使 MS 惡化

全文連結：https://tinyurl.com/yyg5rhnn

免疫重建療法才是最佳的 MS 治療策略

MS 患者之免疫系統已失去平衡，使用何種免疫療法才是最佳 MS 治療策略?

1. 免疫抑制療法破壞免疫系統平衡，使其缺乏抵抗感染及惡性腫瘤之能力
2. 免疫調節療法可維持免疫監測 (immunosurveillance)，但不足以控制疾病
3. 免疫重建療法 (IRT) 僅於初期抑制免疫，接著持續進行免疫調節，能長期有效控制疾病

全文連結：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32007655/

一項含括共 271 個 RRMS 療程的回溯性研究，評估維持兩年的無疾病活動證據 (NEDA) 與最低疾病活動證據 (MEDA) 是否可預測 5 年及 7 年後的殘疾進展 (CDP)：

1. NEDA 維持兩年，在 5 年及 7 年後的 CDP 風險較低
2. 與 MEDA 相比，NEDA 在 7 年後有顯著較低的 CDP 風險

全文連結：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32289575/

目前針對 COVID-19 患者的研究發現：

1. T 細胞總數、CD4+ 與 CD8+ 數目均降低，尤其老年人及症狀嚴重者。康復者的 T 細胞數目可恢復
2. B 細胞的反應與疾病康復較無關
3. 細胞激素濃度可幫助辨別疾病症狀嚴重者

目前研究顯示 MS 患者並無較高感染 COVID-19 的風險

共 76 位經醫師診斷疑似感染 COVID-19 的 MS 或相關疾病的患者：

1. 其中 37 位 PCR 檢測為陽性
2. 住院、症狀嚴重或死亡之患者較常見的特徵為年長者、有共病症、疾病惡化與無法自由走動等
3. 改善病程藥物 (DMT) 與住院或死亡風險無關

全文連結： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32646885/

一項納入 23 位 MS 患者的縱貫性研究，評估阻塞型睡眠呼吸中止症（OSA）對認知功能的影響：

1. 最低血氧濃度 (minimum SpO2) 與語言學習能力呈顯著正相關 (p=0.01)
2. 與控制組相較，接受 OSA 治療的組別，語言學習測驗 (CVLT-2) 分數改善 9.5 分 (p=0.02)，疲勞嚴重程度量表 (FSS) 改善 1.6 分 (p=0.02)

全文連結：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32791570/

一項瑞典的回溯性世代研究，納入 6,602 位患有 MS 及 61,828 位未患病的成人，比較 2008-2016 年間的感染率發現：

• 與控制組相較，MS 患者首次感染發生率較高，其中發生率最高的是泌尿道及腎臟感染

MS 患者有較高的感染風險，因此在選擇藥物及預防策略時，更應仔細考慮治療對於患者的風險與益處。

全文連結：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32736217/

CombiRx 臨床試驗的事後分析發現：

1. 959 位患者中，55.1% 進入試驗時有至少一項共病症
2. 焦慮症及血脂異常兩項共病，與疾病活性風險增加顯著相關
3. 有 2 或 3 項共病症的患者，MS 復發風險上升 (HR 1.44)

全文連結：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32554770/

一項全基因組關聯分析 (GWAS) 研究發現，共有 233 個與 MS 相關的基因

1. 主要組織相容性複合物 (MHC) 含有其中 32 個基因
2. X 染色體上有 1 個基因
3. 其餘 200 個都在非 MHC 的體染色體上

全文連結：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31604244/

一項納入 153 位 MS 患者的回溯性橫斷研究，以 GLTEQ 評估運動習慣。發現有規律運動者：

1. EDSS 分數顯著較低
2. 整體認知分數、訊息處理速度與認知運動技能都顯著較好
3. 右海馬迴體積顯著較大

全文連結：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32696343/

1.一群專門研究 MS 的國際專家於 1996 年首次定義此疾病的臨床過程，且在 2013 年更新這些定義

2.專家建議應以所定義的名詞描述疾病的活性與進展，以統一描述患者，有益於醫病對話及臨床研究的發展。

全文連結：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32471886/

一項 2008 到 2019 年間觀察性試驗，納入 522 位 MS 患者，其中 214 位體重正常 (18.5 ≤ BMI ≤ 24.9)、153 位過重 (25 ≤ BMI ≤ 29.9)、146 位肥胖 (BMI ≥ 30)。追蹤約 4.4 年發現：

1. 肥胖者相較正常體重者，視網膜萎縮速度顯著較快
2. BMI 每增加 1 kg/m2，視網膜年萎縮率顯著加速( -0.011%, p=0.003)

因此，控管 BMI 可能可控制 MS 的病情嚴重度。

全文連結：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32297826/

1.與健康族群相較，MS 患者的血清與糞便中 PA 含量較低，且腸道菌群有所變化

2.給予 MS 患者每天 PA 1000 mg 發現：

• Treg 數目增加，Th1 數目降低
• Treg 抑制 Th17 功能增加
• 年復發率降低，且疾病惡化風險下降

全文連結：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32160527/

分析 MS-PATHS 登錄資料庫中 1,923 位 MS 患者，長達 12 個月的標準臨床與 MRI 數據，發現有憂鬱症的患者與無憂鬱者相比：神經表現方面、新病灶或復發都有更高風險會惡化 20% 以上

全文連結：https://tinyurl.com/yyk96bgh

分析加拿大的醫療與臨床檢驗數據庫，2011-2015 年間共 1,016 位接受 DMF、fingolimod 或 teriflunomide 等口服改善病程藥物 (DMT) 的 MS 患者發現：

1. 超過 ¾ 受試者在開始治療前已完成建議的臨床檢驗
2. 臨床檢驗遵從率在開始治療後便隨時間下降

全文連結：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32141376/

比較 51 位 MS 患者、23 位 NMOSD 患者及 8 位 MOGAD 患者的大腦 MRI 影像發現：

1. 上述三種疾病的病灶分佈區域多有重複
2. 側腦室顳角與 Dawson’s finger 為 MS 患者較常被診斷出病灶的區域
3. 無法用 MS Lesion Checklist 鑑別診斷此三種中樞神經發炎疾病

全文連結：https://tinyurl.com/y6ynuv8d

臺大醫院 蘇真真醫師

多發性硬化症血中微量元素的系統綜述與綜合分析

Blood Trace Element Status in Multiple Sclerosis: a Systematic Review and Meta-analysis

微量元素素參與許多多發性硬化症相關的生理病理機制,除了穩定髓鞘之外,亦是中樞神經系統正常行使功能的因子之一。其中鋅離子為一群和髓鞘相關的蛋白質構成, 故在髓鞘的穩定(homeostasis), 免疫系統的調控(regulation), 神經元與寡突細胞的死亡都有關係,所以他參與了多發性硬化症病理機制廣泛的腳色。

鐵離子在正常神經元的代謝,粒線體能量的生成以及髓鞘生成佔有重要的腳色。不過,腦部鐵的濃度過高,會導致鐵離子沉積而造成腦部的氧化壓力, 這也和多發性硬化症的退化是相關的。錳離子在維持正常生長,細胞的動態平衡和發展是需要的, 但過量的錳亦會導致對中樞神經系統的毒害。鎂離子對神經細胞的刺激性(excitability)有降低的效果, 亦會減少自主神經節的刺激性(stimulant effect). 鎂離子的缺乏,將導致淋巴細胞或神經細胞的功能異常,這也是推測為多發性硬化症病因之一。

因氧化壓力在多發性硬化症的去髓鞘與神經退化佔有一種要角色, 硒離子,一個有力的抗氧化劑, 如果缺乏時會導致細胞死亡甚或會誘發疾病發生。銅離子亦和髓鞘的合成相關,亦和許多神經退化性疾病相關. 銅離子會影響腦部許多鋂的構造與功能, 神經傳導因子合成的調控,鐵的代謝, 以及 氧化防禦(oxidative defense) 。

本篇論文在多個論文網站收集多發性硬化症與微量元素的論文,進而綜合分析多種血中微量元素在多發性硬化症個案與健康受試者的差異性。 結論於鋅與鐵於多發性硬化症的個案血中的量相較於健康受試者顯著較少; 而錳離子反而於多發性硬化症的個案血中的量相較於健康受試者顯著較多。不過,鎂,溪以及銅兩方並無太多差異。(616字)

作者: Elahe Nirooei,   Seyyed Mohammad Amin Kashani,  Soroor Owrangi,  Fatemeh Malekpour, Maryam Niknam, Fatemeh Moazzen, Peyman Nowrouzi-Sohrabi, Somaye Farzinmehr &  Hamed Akbari  (伊朗)

出處: Biological Trace Element Research volume 200, pages13–26 (2022)

多發性硬化症雖然被認為是一個以白質損傷為主的疾病，但許多證據都顯示灰質也受到很大的影響。深部灰質(例如丘腦)的萎縮，已被證實為多發性硬化症的一個表現。北美多發性硬化症影像合作組織於2018年開始討論這個議題，並針對深部灰質影像形成共識：

深部灰質病變可以分成局部病灶性病變和非局部病灶性病變。

(1) 局部病灶性病變：在所有深部灰質結構皆可發生，發生率較高的是caudate, thalamus和hypothalamus。主要的病理表現包括：神經元減少、去髓鞘病變與軸突截斷。

(2) 非局部病灶性病變：特徵是體積減少(萎縮)。深部灰質萎縮可以發生在全腦廣泛性萎縮之前，即使是在臨床單一症候群(clinical isolated syndrome)，都有這個現象。目前認為的原因包括次發性原因(順行或逆行性神經退化，經突觸去傳入退化)，與原發性原因(鐵沉積)。在所有深部灰質結構中，thalamus是最早發生萎縮的部位，其萎縮的程度與臨床症狀的進展相關，甚至可能做為臨床試驗評估效果的一項指標。

台中榮總 林念穎醫師

2021MAGNIMS consensus on MRI use

Positional paper: 2021 MAGNIMS–CMSC–NAIMS consensus recommendations on the use of MRI in patients with multiple sclerosis

Wattjes, Mike P et al. “2021 MAGNIMS-CMSC-NAIMS consensus recommendations on the use of MRI in patients with multiple sclerosis.” The Lancet. Neurology vol. 20,8 (2021): 653-670. doi:10.1016/S1474-4422(21)00095-8

Introduction

核磁共振(MRI)在多發性硬化症(MS)的診斷、追蹤、及預後評估佔有很重要的角色。

Method

MAGNIMS、CMSC及NAIMS的MS專家們經過討論，達成共識建議MRI在MS病人臨床照護上的應用。

Results

針對追蹤藥物效果及評估疾病活性的建議

• 開始使用或換disease modifying drug (DMT)之前需要一個baseline腦部MRI
• 使用DMT 3~6個月後，建議做一次re-baseline腦部MRI，因為藥物的臨床效果會有延遲性，以避免未來新的病灶被誤判是藥物失效。此次MRI可以不打顯影劑
• 若沒有re-baseline 腦部MRI，建議用藥後第一次追蹤的MRI要打顯影劑
• 建議用DMT時前幾年每年追蹤一次MRI，之後若疾病相對穩定可以拉長追蹤MRI的間距
• 當MRI有無症狀的新病灶時，建議6個月後追蹤一次不打顯影劑的MRI
• 近一年內若有做過MRI供參考，純粹用新的或增大的T2病灶做疾病活性的追蹤即可。
• Diffusion-weighted image (DWI)不能替代病灶顯影當作急性病灶的指標